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FAP（成纖維細(xì)胞激活蛋白）作為腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受矚目，尤其在靶向放射性配體療法（TRT）與診斷成像方面展現(xiàn)出廣闊前景。目前該領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)格局初現(xiàn)，呈現(xiàn)中度碎片化特征，參與者既包括多家大型制藥公司，也涌現(xiàn)出一批布局積極的生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)。FAP靶向核藥被譽(yù)為“下一個(gè)PSMA”，在胰腺癌、肝癌等實(shí)體瘤治療中潛力突出，近期持續(xù)有創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床階段，逐步推動(dòng)其從概念驗(yàn)證走向臨床實(shí)用。這些進(jìn)展不僅顯著提升了腫瘤診療的精準(zhǔn)度，也正逐步拓展至纖維化疾病等非腫瘤領(lǐng)域，標(biāo)志著核醫(yī)學(xué)診療一體化進(jìn)入新階段。

圖文源自：Pharm Patent Anal. 2024;13(4-6):149-160.

此前，德國海德堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在多項(xiàng)專利申請(qǐng)中（WO 2019/154859 A1、WO 2019/154886 A1、US 2021/0038749 A1）披露了一系列針對(duì)FAP的放射性標(biāo)記化合物，包括5-位取代的FAPI-01（含碘-125）以及6-位取代的FAPI-02系列。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開發(fā)了FAPI-04系列，其脯氨酸上引入二氟取代，提升了化合物的FAP親和力和親脂性。隨后衍生出的FAPI-46等新型結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步優(yōu)化了腫瘤攝取和藥代動(dòng)力學(xué)特性。此外，其他創(chuàng)新結(jié)構(gòu)不斷涌現(xiàn)，如碳-11標(biāo)記FAPI-02（RJ1101）和FAPI-04（RJ1102），以及氟-18標(biāo)記FluoFAPI等，均以喹啉為核心功能化脯氨酸側(cè)鏈，構(gòu)成了FAP選擇性抑制劑在放射性藥物開發(fā)中的關(guān)鍵基礎(chǔ)。

圖文源自：Pharm Patent Anal. 2024;13(4-6):149-160.

根據(jù)2025年最新市場(chǎng)分析和全球布局圖示，F(xiàn)AP靶向核藥領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，已從早期研究轉(zhuǎn)向臨床后期和商業(yè)化階段。近來，F(xiàn)AP靶向放射性藥物的研發(fā)取得了顯著進(jìn)展，有力推動(dòng)了其從前沿概念邁向臨床現(xiàn)實(shí)。本文將簡(jiǎn)述相關(guān)突破，這些成果正為構(gòu)建更精準(zhǔn)的個(gè)性化癌癥診療體系奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

本圖自制：信息源自智慧芽數(shù)據(jù)庫，檢索詞條為FAP 

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此前，已詳細(xì)介紹過FAPI46與FAPI-74的權(quán)益歸屬，可翻閱往期：諾華對(duì)FAP核藥：步履不止，全力以赴！

https://sofie.com

2021年3月，諾華通過收購iTheranostics（SOFIE Biosciences旗下子公司）獲得FAP靶向藥物的全球治療權(quán)益。然而，由于FAPI-46/74存在腫瘤滯留時(shí)間短的問題，難以滿足治療性核素給藥要求，諾華隨后擱置了其治療開發(fā)方向。2023年10月，GE HealthCare接手其診斷權(quán)益，獲得68Ga-FAPI-46全球權(quán)利及18F-FAPI-74美國以外權(quán)益，推動(dòng)二者作為FAP靶向診斷探針的進(jìn)一步發(fā)展。目前，兩款診斷探針均已進(jìn)入III期臨床階段，有望成為全球首批獲批上市的FAP靶向顯像劑。

圖文源自：Cancers2023, 15(10), 2798;

在FAPI靶向PET顯像領(lǐng)域，多項(xiàng)研究證實(shí)68Ga-FAPI在多種癌癥中的診斷效能優(yōu)于18F-FDG。然而68Ga標(biāo)記的FAPI存在一定局限性：其半衰期較短（約68分鐘），單次制備活性產(chǎn)量有限，導(dǎo)致可注射患者數(shù)量較少；同時(shí)，68Ga的正電子能量較高，在一定程度上影響圖像分辨質(zhì)量。相比之下，18F作為臨床最常用的PET核素，半衰期更長(zhǎng)（約110分鐘），便于通過回旋加速器規(guī)?；a(chǎn)并實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)距離配送；此外，18F的正電子能量較低，有助于提升圖像空間分辨率，因而被認(rèn)為是更具應(yīng)用潛力的PET成像核素。盡管18F的標(biāo)記過程對(duì)操作技術(shù)有較高要求，但隨著醫(yī)用回旋加速器的普及，18F標(biāo)記的示蹤劑有望更廣泛地推廣應(yīng)用，提升新型核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)的可及性。18F-FAPI-74作為一種18F標(biāo)記的FAP靶向PET示蹤劑，其在腫瘤原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的診斷方面表現(xiàn)出了更為優(yōu)越的靈敏度及準(zhǔn)確性，為此，SOFIE持續(xù)加碼該產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程。

2025年10月，SOFIE宣布成功完成與美國食品和藥物管理局（FDA）的Phase 2結(jié)束會(huì)議，為其[18F]FAPI-74的兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)鋪平道路。 該公司在2023年5月至2025年1月間進(jìn)行的Phase 2試驗(yàn)順利完成并主要終點(diǎn)達(dá)成：檢測(cè)FAP表達(dá)細(xì)胞的陽性預(yù)測(cè)值達(dá)100%，識(shí)別胃腸道惡性腫瘤達(dá)94%，且未報(bào)告任何安全問題。 FDA已確認(rèn)兩個(gè)III期研究的設(shè)計(jì)，包括FAPI-GO試驗(yàn)（評(píng)估[18F]FAPI-74 PET在胃食管癌轉(zhuǎn)移檢測(cè)中的效能）和FAPI-PRO試驗(yàn)（針對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌），旨在解決這些侵襲性癌癥中當(dāng)前影像學(xué)方法的不足。 SOFIE將于近期啟動(dòng)試驗(yàn)，推動(dòng)FAPI PET/CT成為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)工具，并擴(kuò)展至腫瘤和非腫瘤疾病領(lǐng)域。

靶向共價(jià)放射配體（Covalent Targeted Radioligand, CTR）是一類創(chuàng)新性放射性藥物平臺(tái)，其核心機(jī)制在于在保持高親和力的前提下，通過不可逆共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的特異性結(jié)合，從而顯著提升腫瘤部位的核素滯留與療效。該平臺(tái)已在小鼠及患者層面驗(yàn)證其可突破傳統(tǒng)FAP靶向配體因攝取與滯留不足導(dǎo)致的療效瓶頸。CTR在體內(nèi)通過“先非共價(jià)結(jié)合、后鄰近促進(jìn)共價(jià)固定”的雙步機(jī)制增強(qiáng)靶向能力，并借助“潛彈頭”設(shè)計(jì)有效控制系統(tǒng)毒性。

得益于SuFEx彈頭所具有的良好蛋白兼容性與生物正交性，CTR技術(shù)不僅適用于多種靶點(diǎn)的核藥開發(fā)，也為調(diào)控核藥的藥代動(dòng)力學(xué)提供了新路徑，積極的臨床前數(shù)據(jù)進(jìn)一步加速了其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

一場(chǎng)由中國團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)并引領(lǐng)的靶向核藥“精準(zhǔn)診療”時(shí)代，已全速開啟。

早在2024年10月，北京先通醫(yī)藥研發(fā)的1類放射性治療藥物“177Lu-XT117注射液”已率先獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）臨床試驗(yàn)受理，本藥物擬用于治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無標(biāo)準(zhǔn)治療的FAP表達(dá)陽性晚期實(shí)體瘤患者。該藥物獲批受理后，先通醫(yī)藥積極聯(lián)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)核醫(yī)學(xué)科，有序推進(jìn)相關(guān)臨床研究的開展。

2025年10月，177Lu-FAPI-XT的I期臨床研究結(jié)果名為““Safety and efficacy of 177Lu-FAPI-XT radioligand therapy in patients with advanced sarcoma and other cancer entities: first-in-human, dose-escalation study”正式發(fā)表EJNMMI期刊。該研究聚焦于標(biāo)準(zhǔn)治療無效的晚期實(shí)體瘤患者（其中78.6%為肉瘤），重點(diǎn)評(píng)估其安全性、劑量學(xué)與初步療效。結(jié)果顯示，療法整體耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性或≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件，全身有效劑量為0.039±0.013 Sv/GBq。在療效方面，35.7%的患者實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定（SD），尤其在纖維源性肉瘤亞型中表現(xiàn)更為突出（SD率達(dá)50%），顯示出良好的臨床應(yīng)用潛力。

盡管在11.1 GBq劑量水平未觀察到劑量限制性毒性（DLT），但研究未繼續(xù)推進(jìn)劑量遞增，推測(cè)可能出于以下考慮：紅骨髓潛在輻射風(fēng)險(xiǎn)較高、同類FAP靶向藥物的最高報(bào)告劑量為9.25 GBq，以及該劑量下未見療效進(jìn)一步提升。本研究整體療效有限（未觀察到部分緩解或完全緩解）還可能與以下因素有關(guān)：FAPI-XT117在腫瘤內(nèi)滯留時(shí)間較短，導(dǎo)致輻射劑量累積不足；FAP主要表達(dá)于腫瘤基質(zhì)細(xì)胞而非腫瘤細(xì)胞本身，限制了輻射對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷效果；部分肉瘤亞型侵襲性強(qiáng)、輻射敏感性低，以及晚期患者腫瘤負(fù)荷較大。為提升療效，采用α核素225Ac標(biāo)記的新一代藥物[225Ac]Ac-FAPI-XT（XT117）已進(jìn)入臨床研究，并開始患者招募，相關(guān)信息可搜索NCT07135128做進(jìn)一步了解。

Journal of Nuclear Medicine June 2024, 65 (supplement 2) 241992;

2024年6月，晶核生物FAP靶向核藥68Ga-JH04（利用自有技術(shù)平臺(tái)開發(fā)且擁有全球權(quán)益）的臨床前數(shù)據(jù)在美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(huì)（SNMMI）年會(huì)上發(fā)布。由福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院繆蔚冰主任團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究表明：①結(jié)合親和力方面，68Ga-JH04在體外對(duì)FAP表現(xiàn)出高親和力（IC50 = 4.8 nM），與參照探針FAP-2286（IC50 = 18 nM）相當(dāng)。②臨床前藥代動(dòng)力學(xué)方面，臨床前生物分布研究證實(shí)，在注射25分鐘后，68Ga-JH04的腫瘤攝取（30.21 ± 7.91 %ID/g）顯著高于68Ga-FAP-2286（13.27 ± 4.36 %ID/g）。③臨床表現(xiàn)方面，在前瞻性納入4例各類惡性腫瘤患者的臨床研究中，68Ga-JH04 PET/CT展現(xiàn)出優(yōu)于68Ga-FAP-2286的腫瘤檢測(cè)能力與腫瘤攝取：在注射后60分鐘（SUVmax: 15.7 ± 5.9 vs. 10.2 ± 6.8, P < 0.001）和180分鐘（SUVmax: 16.9 ± 7.3 vs. 3 ± 6.9, P < 0.001）的腫瘤攝取均顯著更高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。簡(jiǎn)而言之，晶核生物開發(fā)的新型FAP靶向探針JH04（68Ga-JH040182）顯示出顯著改善的腫瘤攝取和更干凈的本底分布，預(yù)示著其優(yōu)異診斷性能與巨大的靶向核素治療潛力。

憑借新型FAP靶向探針JH04（68Ga-JH040182）在SNMMI年會(huì)上展現(xiàn)出的卓越腫瘤靶向能力，其對(duì)應(yīng)的治療性核藥在歷時(shí)一年后，IND申請(qǐng)已順利獲得受理：2025年11月7日，晶核生物利用自有技術(shù)平臺(tái)開發(fā)擁有全球權(quán)益的治療品種“镥[177Lu]JH040182注射液”（管線代號(hào)為：JH04）產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)正式取得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理（受理號(hào)：CXHL2501218）。此次CDE受理的JH04項(xiàng)目為晶核生物第二個(gè)即將進(jìn)入臨床階段的靶向放射性治療管線，不僅驗(yàn)證了FAP治療核藥的臨床前景，更完成了JH04從影像診斷到治療開發(fā)的關(guān)鍵閉環(huán)，為管線的后續(xù)發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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177Lu標(biāo)記的FAP靶向核藥正迎來新一輪產(chǎn)業(yè)洗牌（如上圖所示），在多種晚期實(shí)體瘤中已展現(xiàn)出令人振奮的療效前景，推動(dòng)著FAP“診療一體化”的全球管線的快速擴(kuò)張。診斷端（68Ga-FAPI、18F-FAPI）已高度成熟并逐步進(jìn)入臨床常規(guī)；而治療端（177Lu-FAP類藥物）雖初步療效亮眼，卻仍面臨諸多關(guān)鍵挑戰(zhàn)，目前正處于驗(yàn)證長(zhǎng)期安全性和真實(shí)世界有效性的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。未來，臨床研究的核心命題或?qū)?ldquo;能否用”轉(zhuǎn)向“如何用得好”——通過優(yōu)化分子設(shè)計(jì)、聯(lián)合治療策略與生物標(biāo)志物篩選，實(shí)現(xiàn)更高療效、更低毒性的迭代升級(jí)。這場(chǎng)從“可用”到“好用”的跨越，將最終決定FAP靶向療法能否真正重塑實(shí)體瘤放射性藥物治療格局，并確立其在下一代精準(zhǔn)核醫(yī)學(xué)中的核心地位。