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α放射性治療藥物采用發(fā)射α粒子的放射性核素，例如鐳[223Ra]、錒[225Ac]、釷[227Th]、砹[211At]、鉛[212Pb]、鉍[213Bi]等。α粒子具有傳能線密度（Linear Energy Transfer，LET）高、電離輻射效應(yīng)大、細(xì)胞殺傷效率高和射程短的特點(diǎn)，通常在組織中穿透距離約40-100μm（<10個(gè)細(xì)胞直徑）。α粒子的高LET可使腫瘤細(xì)胞核中的DNA雙螺旋鏈斷裂而引起細(xì)胞凋亡，并且所需放射性劑量較低，數(shù)個(gè)穿過細(xì)胞核的α粒子足以殺死細(xì)胞。

225Ac-PSMA與177Lu-PSMA放射生物學(xué)效應(yīng)比較

225Ac（錒-225），具有9.92天的半衰期，在臨床前和臨床研究中展現(xiàn)出了顯著的療效，這主要?dú)w因于其衰變過程中釋放的四個(gè)α粒子。盡管如此，225Ac本身并不發(fā)射可直接用于成像的γ射線，因此其分布和成像通常需依賴于其衰變鏈中的子核放射性核素221Fr（半衰期為4.80分鐘；218 keV；11.4%）和213Bi（半衰期為45.6分鐘；440 keV；25.9%）所釋放的γ射線。221Fr和213Bi的探測是在連續(xù)的α衰變之后進(jìn)行的，這一過程可能會(huì)因?yàn)樽雍朔礇_和放射性藥物共軛形式的分解而帶來一定的不準(zhǔn)確性。因此，能夠直接且定量地在體內(nèi)檢測錒系元素對于優(yōu)化臨床前放射性藥物的開發(fā)和臨床治療計(jì)劃至關(guān)重要。

用于放射性核素治療的放射性核素RYZ101（225Ac-DOTATATE）

RYZ101（225Ac-DOTATATE）是一種α粒子放射藥物治療藥物，正在開發(fā)用于治療表達(dá)生長抑素受體2（SSTR2+）的實(shí)體瘤。ACTION-1（NCT05477576）是一項(xiàng)兩階段的全球性、隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽的1b/3期試驗(yàn)，比較RYZ101治療與標(biāo)準(zhǔn)治療在不可手術(shù)、晚期、SSTR2+、分化良好的胃-腸-胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）患者中的療效，這些患者的病情在先前的177Lu標(biāo)記的生長抑素類似物治療后有所進(jìn)展。在ACTION-1試驗(yàn)的1b期部分，首次開展了劑量測定子研究，旨在評估獲取225Ac成像數(shù)據(jù)以估算RYZ101對關(guān)鍵器官（主要目標(biāo)）和腫瘤（次要目標(biāo)）吸收劑量的可行性，該研究成果已于2023年6月在JNM的會(huì)議報(bào)告中公布，確認(rèn)了利用225Ac進(jìn)行成像以及獲取劑量測定所需定量信息的可行性。

在ACTION-1試驗(yàn)的1b期部分，主要目標(biāo)是確定RYZ101的推薦3期劑量。為確保至少有五名可評估的患者，有八名患者參與劑量測定子研究。使用SPECT/CT圖像對第1周期和第4周期進(jìn)行劑量測定計(jì)算，分別在注射后4 ± 1小時(shí)、24 ± 2小時(shí)和168 ± 24小時(shí)進(jìn)行。在進(jìn)行225Ac標(biāo)記的SPECT/CT掃描時(shí)，均采用了高能準(zhǔn)直器，并配備了相應(yīng)的均勻性校正圖譜。數(shù)據(jù)采集是在三個(gè)特定的能量窗口（92keV、218keV和440keV，窗口寬度分別為25%、20%和20%）下進(jìn)行的。通過運(yùn)用雙放射性核素定量SPECT重建技術(shù)，獲得了221Fr和213Bi的分布圖像，并對此過程中可能出現(xiàn)的串?dāng)_及其他物理因素導(dǎo)致的圖像結(jié)果進(jìn)行了補(bǔ)償。對肝臟、腎臟、脾臟、紅骨髓（第三至第五腰椎）以及選定腫瘤的放射性活度進(jìn)行了精確的定量分析。利用醫(yī)學(xué)內(nèi)輻射劑量（MIRD）委員會(huì)推薦的S值方法，并結(jié)合Rapid軟件包中的3D-RD-S工具，計(jì)算了目標(biāo)器官和病變的吸收劑量?？傮w來看，研究首次揭示了213Bi主要與靶向載體（DOTATATE）共存，僅有少量進(jìn)入腎臟；ACTION-1劑量測定數(shù)據(jù)的初步結(jié)果支持RYZ101在治療SSTR+ GEP-NETs時(shí)具有較好的腫瘤與背景比，10.2 MBq的固定劑量已被確定為推薦用于3期臨床試驗(yàn)的劑量。

核藥劑量測量的目的在于估算正常組織和腫瘤的吸收劑量，進(jìn)而預(yù)測輻射的生物效應(yīng)。在對α放射性藥物進(jìn)行劑量測定時(shí)，雖然可以將α粒子的估計(jì)吸收劑量乘以相對生物學(xué)效應(yīng)（RBE）值，但還需考慮放射性核素的微觀分布差異對預(yù)測毒性與實(shí)際觀察到的毒性的影響。鑒于目前技術(shù)尚無法精確測量人體給藥后α粒子放射性藥物及其衰變子體的活度，因此在能夠準(zhǔn)確定量的技術(shù)出現(xiàn)之前，可以采用替代方法來評估腫瘤和正常器官的輻射暴露。這些方法可以根據(jù)劑量-反應(yīng)關(guān)系、臨床有效性及安全性數(shù)據(jù)來指導(dǎo)劑量選擇的優(yōu)化。對于無法直接顯像的α粒子放射性治療藥物，建議使用已建立的影像技術(shù)來檢測放射性核素標(biāo)記的靶向部分。例如，可以使用SPECT可檢測的單光子發(fā)射放射性核素（如銦[111In]或锝[99mTc]），或PET可檢測的正電子發(fā)射放射性核素（如鋯[89Zr]、鎵[68Ga]、銅[64Cu]、氟[18F]）。由于不同核素的標(biāo)記物在能量分布、吸收劑量率和藥代動(dòng)力學(xué)等方面可能存在差異，這些替代方法僅能作為評估腫瘤和正常器官α粒子輻射暴露的輔助手段，實(shí)際的α放射性藥物分布情況仍需通過進(jìn)一步的體內(nèi)研究來確定。由于患者的基礎(chǔ)疾病和個(gè)體差異，輻射劑量學(xué)具有高度的變異性，這限制了其在預(yù)測個(gè)體毒性和/或有效性方面的能力。因此，輻射劑量學(xué)應(yīng)作為劑量遞增研究中評估臨床安全性和有效性的輔助信息。在臨床研究中，劑量遞增和個(gè)體患者管理的決策應(yīng)基于臨床安全性評價(jià)，而非僅僅依賴于計(jì)劃的輻射吸收劑量限值。

[225Ac]Ac核素替代顯像劑：[226Ac]Ac

225Ac作為一種具有治療潛力的放射性同位素，因其衰變鏈中釋放的α粒子而受到關(guān)注，但其缺乏直接可成像的γ輻射限制了對其體內(nèi)分布的直接觀察。因此使用替代顯像劑如226Ac對于評估225Ac的體內(nèi)分布、優(yōu)化治療計(jì)劃、監(jiān)測療效以及確保治療的安全性和個(gè)體化至關(guān)重要。226Ac（半衰期為29.37小時(shí)）非常適合作為與225Ac放射性藥物匹配的治療對，因?yàn)樗鼈兙哂邢嗤捏w內(nèi)放射化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性。226Ac通過其158和230 keV的γ輻射可以被SPECT成像，并且由于其子代226Th的α衰變，也可以被認(rèn)為是一種獨(dú)立的治療同位素。226Ac通過β衰變轉(zhuǎn)化為226Th，后者通過非常短半衰期的子核發(fā)射4個(gè)高能α粒子，累積能量為27.7MeV。近日一項(xiàng)發(fā)表在《核醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Nuclear Medicine [JNM]）期刊的研究評估了226Ac（半衰期29.37小時(shí)）作為一種獨(dú)立的治療同位素的可行性，并展示其作為治療放射性核素的潛力。

226Ac衰變鏈及其物理性質(zhì)

2023年7月，一項(xiàng)發(fā)表在《核醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Nuclear Medicine [JNM]）期刊的研究詳細(xì)評估了鈰-134（134Ce）與鑭-134（134La）作為正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像治療診斷對，用于錒-225（225Ac）α放射性治療的潛力。研究通過使用DOTA和MACROPA螯合劑，實(shí)現(xiàn)了134Ce的高效放射性標(biāo)記，并將其應(yīng)用于前列腺癌成像劑PSMA-617和MACROPA-PEG4-YS5的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性評估，與相應(yīng)的225Ac類似物進(jìn)行了比較。該研究結(jié)果表明，134Ce與225Ac的化學(xué)性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)特性相似，134Ce/134La對可能作為PET成像替代品用于基于225Ac的放射配體治療，其中134Ce-MACROPA.NH2和134Ce-DOTA在體內(nèi)顯示出高穩(wěn)定性，且其生物分布與相應(yīng)的225Ac復(fù)合物相似，而134Ce-PSMA-617和134Ce-MACROPA-PEG4-YS5在前列腺癌模型中的PET成像和生物分布結(jié)果也支持了134Ce/134La對作為225Ac的成像替代品的潛力。

2024年6月，另一項(xiàng)發(fā)表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》期刊的研究進(jìn)一步對225Ac（錒-225）和134Ce（鈰-134）標(biāo)記的示蹤劑進(jìn)行了直接比較，評估了其作為匹配治療診斷對的潛力。研究選取快內(nèi)化和慢內(nèi)化的模型，評價(jià)了它們的體內(nèi)相似性、子核再分布和臨床轉(zhuǎn)化潛力。PSMA-617前體和macropa 基mcp-PEG8-Tz 分別用225Ac和134Ce進(jìn)行放射性標(biāo)記，并在體外和體內(nèi)通過標(biāo)準(zhǔn)（放射）化學(xué)方法進(jìn)行比較。

體內(nèi)外研究結(jié)果表明，225Ac與134Ce標(biāo)記的示蹤劑展現(xiàn)出相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，從而驗(yàn)證了它們作為匹配治療診斷對的潛力。然而，對于134Ce標(biāo)記的前體進(jìn)行的PET成像分析顯示，其定量準(zhǔn)確性極大地依賴于示蹤劑的內(nèi)化效率，這一現(xiàn)象歸因于134Ce衰變產(chǎn)生的子核134La在體內(nèi)的再分布特性。基于此，如PSMA-617等快速內(nèi)化載體的放射性示蹤劑與134Ce/134La治療診斷對相匹配，而那些內(nèi)化速度慢的225Ac標(biāo)記示蹤劑則難以通過134Ce PET成像獲得準(zhǔn)確的定量數(shù)據(jù)。在采用慢內(nèi)化載體的情況下，134Ce可能不足以作為225Ac的理想配對，因?yàn)?34La的體內(nèi)再分布可能導(dǎo)致對腫瘤攝取量的低估。盡管如此，這一特性為非侵入性監(jiān)測225Ac子代的再分布提供了可能，這在未來的研究中將有助于深入探究示蹤劑的內(nèi)化過程、受體的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及腫瘤微環(huán)境的變化。因此，結(jié)合快速內(nèi)化放射性示蹤劑與較晚的成像時(shí)間點(diǎn)（例如24小時(shí)后）是優(yōu)化該治療診斷對策略的關(guān)鍵。

錒-225（225Ac）作為一種具有巨大潛力的α粒子發(fā)射核素，在腫瘤靶向放射性核素治療領(lǐng)域因其卓越的能量傳遞效率、適宜的半衰期、短程粒子射程以及出色的配位特性而備受關(guān)注，為多種腫瘤治療提供了創(chuàng)新的治療途徑。盡管如此，225Ac的臨床應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)，包括核素供應(yīng)的限制、高效的標(biāo)記技術(shù)與適配螯合劑的篩選、提升治療的靶向精準(zhǔn)性，以及如何減輕對周圍正常組織的輻射損傷。盡管存在挑戰(zhàn)，但隨著劑量學(xué)方法、前體設(shè)計(jì)和放射性藥物遞送技術(shù)的不斷創(chuàng)新，α粒子核素治療有望發(fā)展成為高效的治療手段，顯著提高腫瘤治療的效果和安全性。