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2020年，薛彤彤博士聯(lián)合行業(yè)資深專家共同創(chuàng)立宜聯(lián)生物。作為一家聚焦腫瘤靶向藥物研發(fā)的創(chuàng)新型企業(yè)，宜聯(lián)生物以前沿ADC（抗體偶聯(lián)藥物）技術(shù)迭代為核心，致力于開發(fā)具有突破性療效的新一代腫瘤靶向藥物。

2025年3月，宜聯(lián)生物研發(fā)的B7H3靶向的ADC藥物YL201治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究取得突破性進(jìn)展，相關(guān)成果以"A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial"為題發(fā)表于國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授及宜聯(lián)CEO薛彤彤博士為論文的通訊作者。這項(xiàng)研究聯(lián)合全球54家頂尖腫瘤研究中心，共入組312例經(jīng)多線治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者，結(jié)果顯示：在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、肺淋巴上皮樣癌（LELC）及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等瘤種中，該藥物展現(xiàn)出突破性療效數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）顯著優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。尤為重要的是，YL201表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性特征，為后續(xù)關(guān)鍵性III期臨床研究奠定了基礎(chǔ)。

在72例可評(píng)估的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中，YL201展現(xiàn)出突破性療效：客觀緩解率（ORR）達(dá)63.9%，疾病控制率（DCR）達(dá)91.7%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.3個(gè)月。該數(shù)據(jù)較現(xiàn)有二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案拓?fù)涮婵担∣RR≈24%）和蘆比替定（ORR≈35%）呈現(xiàn)近兩倍提升，顯著改寫了ES-SCLC后線治療格局?；谶@一積極數(shù)據(jù)，宜聯(lián)生物加速推進(jìn)YL201在SCLC群體中的關(guān)鍵III期臨床布局（NCT06612151），啟動(dòng)“評(píng)估注射用YL201對(duì)比注射用鹽酸拓?fù)涮婵翟趶?fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中的有效性和安全性的多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽的 III期研究”。

本研究首次揭示B7-H3蛋白的表達(dá)（無論是膜表達(dá)還是可溶性形式）與YL201的臨床療效無顯著相關(guān)性，YL201或?qū)o需通過免疫組化或液體活檢預(yù)先篩選B7-H3高表達(dá)患者，從而顯著簡化臨床應(yīng)用路徑，擴(kuò)大潛在受益人群。

詳細(xì)的數(shù)據(jù)如下：研究者通過免疫組化（IHC）檢測(cè)了152例患者的腫瘤組織樣本中B7-H3蛋白的膜表達(dá)水平（H-score，范圍0-300），同時(shí)檢測(cè)患者血漿中可溶性B7H3（sB7H3）的濃度。結(jié)果顯示入組的所有腫瘤均檢測(cè)到B7-H3表達(dá)，但不同腫瘤類型的H-score中位數(shù)差異較大：小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）H-score中位數(shù)82.5、鼻咽癌（NPC）H-score中位數(shù)137.5、食管鱗癌（ESCC）H-score中位數(shù)142.5、肺腺癌（Lung adenocarcinoma）H-score中位數(shù)130、肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）H-score中位數(shù)152.5。

盡管不同腫瘤類型的表達(dá)水平存在差異（如LELC最高，SCLC最低），但使用 Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)比較不同治療反應(yīng)組的 B7-H3 表達(dá)中位數(shù)差異的結(jié)果顯示，B7-H3表達(dá)水平（H-score）在不同應(yīng)答組中無顯著差異（P值未達(dá)到顯著性閾值），表明B7-H3 膜表達(dá)水平與 YL201 的臨床療效（ORR/DCR）無顯著相關(guān)性。此外，在檢測(cè)了223例患者治療前血液中的可溶性B7H3（sB7H3）濃度發(fā)現(xiàn)，sB7H3 濃度與療效無顯著相關(guān)性（P > 0.05），表明外周血中 sB7H3 水平也無法預(yù)測(cè) YL201 的療效。

當(dāng)下一部分研究重點(diǎn)在于開發(fā)具有高特異性的放射性診斷探針，這類探針能夠在PET/CT和SPECT/CT顯像中實(shí)現(xiàn)分子水平的可視化監(jiān)測(cè)如Trop2（Trop-2泛癌靶點(diǎn)核藥賽道風(fēng)起云涌）、Nectin4（Nectin-4核藥研發(fā)按下加速鍵?。┑鹊?，有望通過影像篩選靶點(diǎn)-ADC治療優(yōu)勢(shì)人群，同時(shí)也為相應(yīng)ADC藥物臨床適應(yīng)癥的選擇提供分子影像的評(píng)估方法。小編認(rèn)為盡管現(xiàn)有研究表明，B7-H3靶向ADC的臨床療效與靶點(diǎn)表達(dá)水平無顯著相關(guān)性，開發(fā)靶向放射性配體療法（TRT）仍具有臨床價(jià)值。相較于ADC依賴的化學(xué)毒素靶向遞送，放射性藥物通過高能射線實(shí)現(xiàn)物理性腫瘤殺傷，其輻射穿透力不僅可覆蓋腫瘤異質(zhì)性區(qū)域，還能破壞免疫抑制性微環(huán)境。此外，放射性核素可在治療前通過PET顯像精準(zhǔn)篩選靶點(diǎn)陽性患者，并在治療中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)靶標(biāo)占位與輻射劑量分布，這種動(dòng)態(tài)可視化能力使TRT能夠突破傳統(tǒng)生物標(biāo)志物分層局限，為ADC治療無響應(yīng)人群開辟新選擇。

核藥——89Zr-DS-5573a

2018年7月，澳大利亞Austin Health分子影像與治療系主任及Olivia Newton-John癌癥研究所腫瘤靶向?qū)嶒?yàn)室主任Andrew M. Scott教授為共同通訊作者在《Theranostics》期刊上正式發(fā)表名為“Molecular imaging of T cell co-regulator factor B7-H3 with 89Zr-DS-5573a”的研究論文，開發(fā)了一種新型分子成像探針89Zr-DS-5573a，用于靶向檢測(cè)腫瘤中免疫調(diào)節(jié)蛋白B7-H3的表達(dá)，并探索其診療一體化潛力。

通過ELISA證實(shí)DS-5573a僅結(jié)合人源B7-H3而不識(shí)別鼠源B7-H3；Lindmo分析顯示其對(duì)B7-H3陽性MDA-MB-231細(xì)胞的初始免疫反應(yīng)性達(dá)75.0±2.9%，而陰性CT26細(xì)胞僅10.85±0.11%；Scatchard分析進(jìn)一步揭示其親和力高達(dá)Ka=4.0×10? M?¹，每個(gè)細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)約87,000個(gè)，且探針在人體血清中7天后仍保持57.2%的免疫活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示探針在B7-H3陽性腫瘤中攝取隨時(shí)間顯著升高，第7天達(dá)32.32±6.55%ID/g，腫瘤/血液比達(dá)5.03±0.73，而B7-H3陰性CT26腫瘤僅10.07%ID/g，PET/MRI成像進(jìn)一步證實(shí)其精準(zhǔn)定位能力。在治療實(shí)驗(yàn)中，3 mg/kg治療劑量DS-5573a可誘導(dǎo)89.8%的腫瘤生長抑制，并注射5μg診斷探針+70μg治療抗體時(shí)導(dǎo)致探針在腫瘤中的攝取降低至16.04±1.97%ID/g（vs無治療抗體組58.98±16.86%ID/g），證實(shí)治療引起的受體飽和效應(yīng)，且該飽和狀態(tài)在末次治療后一周仍持續(xù)存在。

總之，研究表明89Zr-DS-5573a不僅能夠非侵入式定量腫瘤B7-H3表達(dá)水平，還可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)受體占位情況為臨床劑量優(yōu)化提供關(guān)鍵依據(jù)，整體呈現(xiàn)優(yōu)異的安全性特征，也因此催生出至今首個(gè)申報(bào)三期臨床的B7H3 ADC藥物——DS-7300 (Ifinatamab Deruxtecan，簡稱I-DXd)。

[89Zr]Zr-Ab-1/2

2025年1月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家癌癥研究所（NCI）癌癥研究中心分子影像學(xué)部的Orit Jacobson教授為通訊作者在《Journal of Controlled Release》期刊上正式發(fā)表名為“Unraveling the dynamics of B7-H3-targeting therapeutic antibodies in cancer through PET imaging and antibody pharmacokinetics”的研究論文，研究通過PET成像和抗體藥代動(dòng)力學(xué)分析，揭示了兩種靶向B7-H3蛋白的治療抗體（Ab-1和Ab-2）在腫瘤中的動(dòng)態(tài)差異及其機(jī)制。

 

研究表明，B7-H3靶向抗體的腫瘤分布與滯留受抗體-抗原結(jié)合特性（異構(gòu)體選擇性）、腫瘤微環(huán)境（蛋白酶活性）及抗體藥代動(dòng)力學(xué)的共同調(diào)控。Ab-1的高穿透性和快速代謝特性適合搭載短半衰期核素（如212Pb、67Cu）實(shí)施分次放療或預(yù)靶向治療，而Ab-2的穩(wěn)定滯留特性則更適配長半衰期核素（如90Y）的持續(xù)輻射殺傷，Ab-1和Ab-2的互補(bǔ)特性提示需根據(jù)腫瘤生物學(xué)特征和放射性核素特性制定個(gè)體化治療方案。

核藥——[177Lu]Lu-FL801

AACR 2025，源自輻聯(lián)科技壁報(bào)展示

通過SPECT/CT成像及離體組織放射性計(jì)數(shù)分析，[177Lu]Lu-FL801在B7-H3陽性荷瘤小鼠中展現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)分布特性。腫瘤攝取顯著：注射后24小時(shí)和72小時(shí)，腫瘤放射性信號(hào)強(qiáng)度遠(yuǎn)超所有正常器官；24小時(shí)的腫瘤攝取率>30% ID/g，腫瘤/腎臟（T/K）比值>2.0，較未經(jīng)Clear-X™修飾的原始VHH載體（腫瘤攝取率2.3% ID/g，T/K比值<0.01）實(shí)現(xiàn)較大提升。

在單次注射11.1 MBq [177Lu]Lu-FL801的荷瘤小鼠模型中，該治療耐受性良好，所有動(dòng)物均達(dá)到腫瘤完全緩解。綜上，臨床前數(shù)據(jù)表明[177Lu]Lu-FL801有望成為B7-H3陽性腫瘤的潛在治療選擇，支持其推進(jìn)至臨床研究。此外，Clear-X™技術(shù)成功解決了小分子蛋白載體RDCs的分布難題，未來可推廣至Affibody、DARPin等同類載體，為精準(zhǔn)靶向放射治療開辟新路徑。

BetaBart

2024年10月3日，Radiopharm Theranostics（澳大利亞上市公司，ASX:RAD）宣布其靶向B7-H3的放射性抗體藥物BetaBart（RV-01）取得重要進(jìn)展。該公司已向FDA提交pre-IND會(huì)議申請(qǐng)，并成功完成首個(gè)GMP批次抗體與螯合劑的生產(chǎn)。BetaBart是與MD安德森癌癥中心合作開發(fā)的全球首個(gè)針對(duì)B7-H3（4lg亞型）的放射性藥物，該靶點(diǎn)在多種腫瘤中過度表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，BetaBart能縮小腫瘤并延長動(dòng)物生存期。其抗體經(jīng)工程改造后縮短了血液半衰期，減少脫靶毒性，更適合臨床應(yīng)用。計(jì)劃于2025年中啟動(dòng)首次人體I/II期試驗(yàn)，使用镥-177同位素治療多種癌癥，且同位素供應(yīng)鏈已通過多份合同確保，公司CEO和MD安德森研究者團(tuán)隊(duì)均強(qiáng)調(diào)合作成果顯著，并對(duì)推進(jìn)臨床試驗(yàn)充滿期待。

對(duì)其披露的臨床前信息（本研究相關(guān)的專利已授權(quán)Radiopharm Ventures）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)（Anti-Cancer Immune Priming with Beta-Radioligand Therapy and Isoform-Selective Targeting of 4Ig-B7-H3），抗4Ig-B7-H3單克隆抗體MIL33B通過特異性靶向腫瘤細(xì)胞膜表面的4Ig-B7-H3異構(gòu)體（親和力KD=72 pM），有效規(guī)避了可溶性2Ig-B7-H3的干擾，并利用β放射性核素90Y的"交叉火力"效應(yīng)，在多種臨床前模型中實(shí)現(xiàn)了53%的長期生存率。機(jī)制研究揭示，該療法通過輻射誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡激活CD8+ T細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫，形成免疫記憶突破了傳統(tǒng)放療僅限局部治療的局限。研究通過活細(xì)胞篩選、PET-CT靶向驗(yàn)證及免疫組化分析，證實(shí)了MIL33B在實(shí)體瘤微環(huán)境中的精準(zhǔn)蓄積和系統(tǒng)性免疫激活效應(yīng)。

結(jié)語

相較于B7H3靶向ADC藥物的快速發(fā)展，該靶點(diǎn)的放射性核素偶聯(lián)藥物研發(fā)仍處于早期探索階段，基于β/α粒子放射效應(yīng)的B7H3-RDC有望突破現(xiàn)有治療格局：其一，通過整合放射性同位素（如177Lu、225Ac）的強(qiáng)穿透殺傷特性與靶向精準(zhǔn)遞送優(yōu)勢(shì)，可構(gòu)建"交叉火力"效應(yīng)，克服腫瘤異質(zhì)性難題，覆蓋傳統(tǒng)ADC治療耐藥范疇；其二，其放射增敏特性或可重塑免疫抑制微環(huán)境，與PD-(L)1抑制劑、PARP抑制劑等形成多機(jī)制協(xié)同。此外，B7H3-PET探針可實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)表達(dá)的全身動(dòng)態(tài)可視化，不僅可篩選RDC治療優(yōu)勢(shì)人群，更能通過放射劑量學(xué)建模實(shí)時(shí)優(yōu)化給藥方案，推動(dòng)診療一體化范式的進(jìn)一步升級(jí)。