2021-08-23
好消息，系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療又打開(kāi)了一扇新的大門(mén)！
2021年8月5日，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEJM）上發(fā)表了題為"CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus "的文章
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者進(jìn)行了CAR-T細(xì)胞治療，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒(méi)有明顯副作用。該患者也成為了世界上首個(gè)接受CAR-T細(xì)胞治療的狼瘡患者。
研究團(tuán)隊(duì)表示，雖然現(xiàn)在只有一名患者，但試驗(yàn)結(jié)果顯示，CAR-T療法反應(yīng)迅速，患者癥狀迅速消退，患者可以說(shuō)是“完全康復(fù)”了，并且已經(jīng)四個(gè)多月無(wú)需治療了。據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在用CAR-T細(xì)胞治療另外兩名嚴(yán)重紅斑狼瘡患者。
這對(duì)蝶友來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是爆炸性的好消息了！那么CAR-T療法究竟是什么呢？
在說(shuō)CAR-T療法之前，蝶友們需要先了解B細(xì)胞和T細(xì)胞。
B細(xì)胞是個(gè)“小胖胖”，它的身體里裝滿(mǎn)了消滅病原體的“導(dǎo)彈”——抗體，當(dāng)遇到病原體或者是癌細(xì)胞時(shí)，會(huì)分裂、復(fù)制出大量的B細(xì)胞并且制造數(shù)以萬(wàn)計(jì)的抗體，接著就開(kāi)始發(fā)射身體里面的“導(dǎo)彈”，將敵人通通消滅。
SLE的發(fā)病與B細(xì)胞受到某些不明原因的刺激、生成大量異常的自身抗體有著很大的關(guān)系，這些異常的自身抗體，在人體內(nèi)并不會(huì)起到保護(hù)作用，反倒會(huì)把一些正常的細(xì)胞當(dāng)成“外物”來(lái)攻擊，就好比“自己人不認(rèn)自己人”，這就導(dǎo)致了SLE患者的各種癥狀和器官損傷。
那么，T細(xì)胞又是什么樣的角色呢？
T細(xì)胞更像是人體內(nèi)的一支軍團(tuán)，主要負(fù)責(zé)清除被感染的細(xì)胞或病原體。它們的分工類(lèi)型主要有3種：輔助T細(xì)胞、殺手T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞。
輔助型T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的司令官，收到外敵入侵通報(bào)后，命令特種部隊(duì)殺手T細(xì)胞投入戰(zhàn)斗，同時(shí)向B細(xì)胞發(fā)出命令，生產(chǎn)導(dǎo)彈（抗體），捕獲并清除外敵及被感染的細(xì)胞。抑制性T細(xì)胞是司令部中的督查，它們向殺手T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)出停止戰(zhàn)斗的命令，控制多度的攻擊和武器的制造，終結(jié)戰(zhàn)斗。
回到正題，CAR-T細(xì)胞治療，全稱(chēng)是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。目前已上市的CAR-T療法是通過(guò)發(fā)現(xiàn)識(shí)別蛋白標(biāo)志物CD19（CD19是B細(xì)胞的標(biāo)記），捕獲并破壞B細(xì)胞，大概可以分為以下四個(gè)步驟:
第一步
從患者身上分離T細(xì)胞。
第二步
改造T細(xì)胞，利用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞安裝一個(gè)能夠識(shí)別針對(duì)CD19的抗原受體，T細(xì)胞立馬變身為“超級(jí)殺手”CAR-T細(xì)胞。它是一個(gè)帶著GPS導(dǎo)航，隨時(shí)準(zhǔn)備找到變異B細(xì)胞，并發(fā)動(dòng)襲擊！
第三步
大量擴(kuò)增培養(yǎng)“超級(jí)殺手” CAR-T細(xì)胞（一般一個(gè)患者需要幾億個(gè)CAR-T細(xì)胞）。
第四步
把一大批“超級(jí)殺手”CAR-T細(xì)胞送上戰(zhàn)場(chǎng)，即輸回患者體內(nèi)，擊殺變異B細(xì)胞。
CAR-T是一種新型精準(zhǔn)的靶向療法，近幾年通過(guò)優(yōu)化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，因?yàn)樗木珳?zhǔn)性、快速性、高效性，讓不少研究者們對(duì)它寄予厚望。近年來(lái)，基于當(dāng)前自身免疫性疾病治療的局限性，研究者們正在不斷探索CAR-T及其衍生療法在自身免疫性疾病中的潛在治療價(jià)值。
Kansal等研究發(fā)現(xiàn)將表達(dá)CD19+嵌合抗原受體（CARs）的CD8+ T細(xì)胞注入狼瘡小鼠體內(nèi)，小鼠血漿的CD19+ B細(xì)胞被完全耗竭、致病抗體的滴度下降，有效改善了靶器官的功能（狼瘡腎炎小鼠蛋白尿減輕或轉(zhuǎn)陰、狼瘡皮損及脫發(fā)緩解），并延長(zhǎng)了狼瘡小鼠壽命[3]。
2020年5月，浙江大學(xué)愛(ài)丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院博士生金雪瀟在魯林榮教授的指導(dǎo)下，在Cellular & Molecular Immunology雜志上發(fā)表了題為"Therapeutic efficacy of anti-CD19 CAR-T cells in a mouse model of systemic lupus erythematosus"的文章[4]，報(bào)道了通過(guò) CAR-T技術(shù)靶向B細(xì)胞并用于小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的研究成果，證實(shí)了抗CD19 CAR-T細(xì)胞不僅可以在小鼠體內(nèi)長(zhǎng)期有效清除B細(xì)胞，還能達(dá)到治療小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡病癥的效果。該研究提示了CAR-T細(xì)胞療法作為臨床SLE治療應(yīng)用的可能性，對(duì)接下來(lái)的CAR-T治療紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)具有重要的指導(dǎo)意義。
更值得興奮的是，CAR-T不僅在動(dòng)物試驗(yàn)上帶來(lái)良好療效，早在去年，我國(guó)還有使用CAR-T療法同時(shí)“臨床治愈”淋巴瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，使患者患者重獲新生的真實(shí)案例。
該病例為家住湖北宜昌的王女士，患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡20余年，雪上加霜的是，從2019年6月開(kāi)始，她的右腿出現(xiàn)疼痛，且病情進(jìn)展迅速，很快她就無(wú)法自己行走。后經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。
2019年8月中旬，王女士剛開(kāi)始治療時(shí)病情不太好，且不能耐受化療，醫(yī)生結(jié)合患者病情（同時(shí)患有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡），最終為王女士設(shè)計(jì)了復(fù)合雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞免疫療法。
慶幸的是王女士的CAR-T治療非常順利，在“改造升級(jí)”的CAR-T（CD19/BCMA）回輸后，她并沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。在整個(gè)治療過(guò)程中，她只出現(xiàn)了不到一周的輕低燒，而且精神狀態(tài)良好。
回輸一個(gè)月復(fù)查：
彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤完全消失，不用坐輪椅，可以依靠拐杖慢慢走路；
回輸兩個(gè)月復(fù)查：
她可以脫離拐杖自己走路；
回輸九個(gè)月復(fù)查：
王女士體內(nèi)B細(xì)胞恢復(fù)正常水平，所有與紅斑狼瘡有關(guān)的自身抗體全部轉(zhuǎn)陰，表示她體內(nèi)的免疫功能重建，這意味著她的紅斑狼瘡已經(jīng) "臨床治愈"，也許再也不用每天吃藥了。
前有王女士成為全球首個(gè)使用復(fù)合雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞免疫療法成功 “臨床治愈” 彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤和紅斑狼瘡的案例。后有德國(guó)研究團(tuán)隊(duì)用CAR-T細(xì)胞療法成功治療了患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者。至此，研究團(tuán)隊(duì)始終在不斷探索療效更好、風(fēng)險(xiǎn)更小的 CAR-T 細(xì)胞治療方法。
綜上所述，CAR-T療法在研究道路上顯示出了較為滿(mǎn)意的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)蝶友而言無(wú)疑是令人十分欣喜的消息，但目前此療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡依然僅在研究階段并且價(jià)格昂貴，希望將來(lái)能夠進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)，為蝶友提供更加安全、有效、低價(jià)的精準(zhǔn)治療新希望，在有生之年能夠看到狼瘡被“治愈”的好消息！
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