2021-08-23
嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法是一種從患者血液中分離出T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)其進(jìn)行基因改造以識(shí)別癌細(xì)胞，這些改造后的T細(xì)胞被重新輸注到患者體內(nèi)后，大量增殖并攻擊癌細(xì)胞的治療方法。目前，該療法在涉及前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）或B細(xì)胞淋巴瘤的早期臨床試驗(yàn)中取得了成功，徹底改變了抗癌療法，為難治性標(biāo)準(zhǔn)患者提供了潛在的治療選擇治療。然而，盡管該療法在急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）和各種非霍奇金淋巴瘤亞型患者中的應(yīng)答率高達(dá)80%-90%，但在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者中反應(yīng)并不顯著，常常產(chǎn)生耐藥性，目前這種耐藥性原因尚未清晰。
近期，諾華(Novartis) 出資支持的賓夕法尼亞大學(xué)的一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)了一種克服慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的CAR-T耐藥性的新方法。該研究團(tuán)隊(duì)證明，可以通過(guò)抑制溴結(jié)構(gòu)域和額外末端 (BET) 蛋白來(lái)改善CAR-T細(xì)胞的功能，從而減少T細(xì)胞耗竭，提高T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增能力。
通常，接受過(guò)化療的患者，體內(nèi)T細(xì)胞多被耗竭，高度增殖性記憶T細(xì)胞數(shù)量較少。研究人員假設(shè)耗盡的T細(xì)胞可能是慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者耐藥背后的原因，并研究了幾名接受過(guò)治療的CLL患者的CAR-T細(xì)胞。
CD19 CAR-T細(xì)胞療法在B細(xì)胞惡性腫瘤患者中顯示出顯著的活性
在這些細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)BET會(huì)降低CAR（嵌合抗原受體）的表達(dá)。當(dāng)他們用一種叫做JQ1的BET小分子藥物抑制時(shí)，BET抑制降低了TET2甲基胞嘧啶雙加氧酶和TET2催化結(jié)構(gòu)域的強(qiáng)制表達(dá)，消除了BET蛋白靶向在CAR-T細(xì)胞中的效力增強(qiáng)作用，提供了一種將BET蛋白與T細(xì)胞功能障礙聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制。
BET蛋白阻斷改善了CAR-T細(xì)胞衰竭，表現(xiàn)為抑制性受體減少、代謝適應(yīng)性增強(qiáng)、增殖能力增加以及T細(xì)胞重振的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征豐富。因此，調(diào)節(jié)BET表觀遺傳可能會(huì)提高基于細(xì)胞免疫療法的療效。
JQ1重振無(wú)反應(yīng)CLL患者功能失調(diào)的CAR T 細(xì)胞
更重要的是，JQ1提高了某些細(xì)胞因子和趨化因子的水平，比如改善了 CLL 患者功能失調(diào)的 CD8 + CAR-T 細(xì)胞中線粒體呼吸和糖酵解的抑制——之前的研究表明，免疫細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是CAR-T在一些CLL患者中取得成功的關(guān)鍵。
目前，賓夕法尼亞大學(xué) Fraietta 的團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃進(jìn)一步研究，以更好地闡明免疫通路如何促成 JQ1 對(duì) CAR-T 細(xì)胞的影響。
夸克醫(yī)藥時(shí)刻關(guān)注Car-T領(lǐng)域的發(fā)展
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