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20年前，制藥業(yè)還是由小分子藥物、生物制劑所主導(dǎo)。但如今，科學(xué)家們正在創(chuàng)造“有生命的藥物”：細(xì)胞療法。細(xì)胞療法，是指把活細(xì)胞送到患者體內(nèi)，調(diào)節(jié)、替換或清除異常細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)再生修復(fù)或免疫治療的過程。現(xiàn)在的細(xì)胞療法發(fā)展趨勢如何，有多少產(chǎn)品和臨床研究？有研究者分析了截止 2020 年8月的28種獲批上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品（截止目前，更新到 32 種）和 1705 種當(dāng)前活躍的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。

 

他們發(fā)現(xiàn)：和 6 年前相比，免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)數(shù)量增長了2倍。細(xì)胞產(chǎn)品增加了18種，其中干細(xì)胞和其他細(xì)胞仍占據(jù)優(yōu)勢。這篇文章發(fā)表在期刊Bioengineering & Translational Medicine上。研究者將全球細(xì)胞治療產(chǎn)品分為三類：免疫細(xì)胞（11種）、干細(xì)胞（21種）及其他細(xì)胞（組織特異性細(xì)胞，本文暫且不提）

 

1、免疫細(xì)胞產(chǎn)品

 

免疫細(xì)胞療法是利用人體免疫系統(tǒng)一部分，來對抗疾病的治療方法。目前，只有 T 細(xì)胞和DC產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。其中大多數(shù) T 細(xì)胞產(chǎn)品是用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T療法，而 DC 產(chǎn)品則用于治療實(shí)體腫瘤的疫苗。

 

CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品

 

CAR-T 療法是近十年來研發(fā)的熱點(diǎn)成果。它的基本流程是從患者外周血中分離 T 細(xì)胞，在體外對 T 細(xì)胞進(jìn)行基因改造，擴(kuò)增 T 細(xì)胞，回輸給患者以快速識別并殺死腫瘤細(xì)胞。目前，美國已有 5 款 CAR-T 產(chǎn)品上市，中國也在今年批準(zhǔn)了 2 款，全球在研的產(chǎn)品數(shù)量超過了 400 個。全球獲批11種免疫細(xì)胞產(chǎn)品。

 

DC疫苗

 

DC 疫苗是免疫細(xì)胞治療另一個活躍領(lǐng)域，主要使用自體細(xì)胞。Provenge 是唯一獲得 FDA 批準(zhǔn)的 DC 療法，而 CreaVax 于 2007 年獲得 KFDA 批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌。同樣，APCeden 被印度 FDA 于 2017 年批準(zhǔn)用于治療前列腺癌等腫瘤。

 

CIK細(xì)胞產(chǎn)品

 

此外，ImmunCell-LC 是一種自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷(CIK)細(xì)胞療法， 2007 年獲得韓國 KFDA 批準(zhǔn)，并于 2018 年獲得 FDA 孤兒藥稱號。它被用作肝細(xì)胞癌、腦腫瘤和胰腺癌切除后的輔助治療。

 

2、干細(xì)胞產(chǎn)品

 

干細(xì)胞在細(xì)胞生命活動中扮演著“種子”的角色，被科學(xué)家寄予厚望。1961年，人類發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞；1966年，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞；1988年，胚胎干細(xì)胞；2006年，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。盡管多能干細(xì)胞分化能力更強(qiáng)，但均并沒有一款產(chǎn)品上市。目前批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法都是成體干細(xì)胞：造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和角膜緣干細(xì)胞。目前獲批的造血干細(xì)胞療法是10種，包括：

 

（1）FDA批準(zhǔn)的 8 種臍帶血產(chǎn)品，都用于血液病和免疫缺陷的治療。

（2）EMA 批準(zhǔn)的 2 種自體造血干細(xì)胞基因療法，Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏癥(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。

 

全球獲批的10種造血干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品

 

間充質(zhì)干細(xì)胞

 

截至目前，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)總計批準(zhǔn)有 10 種間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）產(chǎn)品，但迄今為止，中美兩國均沒有一款間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市。

根據(jù) MSC s產(chǎn)品的作用機(jī)制和適應(yīng)癥分為兩大類：組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。

 

角膜緣干細(xì)胞

 

此外，還有角膜緣干細(xì)胞：歐洲EMA于 2015 年批準(zhǔn)的 Holoclar是一種將自體角膜緣干細(xì)胞（LSC）種植于纖維蛋白膠支架上的組織工程干細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療眼部灼傷引起的 LSC 缺乏癥。

 

3、臨床試驗(yàn)趨勢分析

 

這篇文章指出，免疫細(xì)胞已經(jīng)成為細(xì)胞治療臨床研究的熱門。

 

5年前，僅僅是間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)數(shù)量就超過了所有免疫細(xì)胞的總和?，F(xiàn)在的情況則反過來，僅僅是 T 細(xì)胞的臨床試驗(yàn)數(shù)量就超過了所有干細(xì)胞的總和。而這一趨勢的改變，來自于 CAR-T 療法的成功。
 

自體細(xì)胞療法與異體細(xì)胞療法

 

從細(xì)胞來源看，異體細(xì)胞會增加排斥風(fēng)險（受體對供體）以及更危險的移植物抗宿主?。üw對受體）。

這篇文章統(tǒng)計，自體細(xì)胞主要采用 T 細(xì)胞（74%）、DC（87%）和單個核細(xì)胞（89%），前者主要用于癌癥治療，后者主要用于心血管疾病和癌癥治療。

而在使用異體細(xì)胞的情況中，造血干細(xì)胞（61%）是因?yàn)橐浦餐ǔ＞褪怯媒】导?xì)胞替換患者細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞（65%）是因?yàn)楸旧砻庖咴缘?，NK 細(xì)胞（53%）是由于 KIR 錯配的異體 NK 細(xì)胞既減少排斥，也能提高抗腫瘤作用。

 

* 按Ⅲ期臨床試驗(yàn)占比升序

 

臨床試驗(yàn)

 

CAR-T 臨床試驗(yàn)占 T 細(xì)胞臨床試驗(yàn)的 63%，其中CD19 靶點(diǎn)占 37%。臨床試驗(yàn)數(shù)量超過 10 的靶點(diǎn)還有 9 個，加起來占 36%。

干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)仍以間充質(zhì)干細(xì)胞（46%）和造血干細(xì)胞（44%）為主，另有神經(jīng)干細(xì)胞（2%）、骨髓來源的干細(xì)胞（3%）等。

從基因改造的角度看，涉及 77% 的 T 細(xì)胞臨床試驗(yàn)，而間充質(zhì)干細(xì)胞則不到 2%，造血干細(xì)胞不到 20%，CAR-NK 也只占 NK 細(xì)胞臨床試驗(yàn)的 12%。

 

4、未來展望

 

免疫細(xì)胞療法在中短期內(nèi)仍將是熱門。此外，除了已經(jīng)風(fēng)靡全球的 CAR-T療法， 雙靶點(diǎn)CAR-T療法、CAR-NK療法 和 TCR-T療法，也值得期待。

CAR-T 可以點(diǎn)燃 T 細(xì)胞療法研究的熱度，那基因改造可以加速其他細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化之路嗎？

 

最后，雖然胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞目前還沒有上市的產(chǎn)品，但未來的前景值得憧憬。

 

各國監(jiān)管政策

 

1.美國

 

美國 FDA 依據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（PHS Act）進(jìn)行風(fēng)險分級管理，如低風(fēng)險的自體來源、最小化處理和同源使用的產(chǎn)品納入PHS 361范疇，否則視為高風(fēng)險的產(chǎn)品并納入PHS 351范疇。

 

2.歐洲

 

歐洲EMA將新興醫(yī)學(xué)治療產(chǎn)品歸類為一種特殊藥品，即先進(jìn)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（ATMP），同時實(shí)行雙軌制監(jiān)管：集中化評審和不上市的“醫(yī)院豁免”產(chǎn)品。后者雖然大幅提高了審批效率，但也帶來了醫(yī)療欺詐、不公平競爭等弊端。因?yàn)橥瑯右尲?xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入臨床，藥企和醫(yī)院所耗費(fèi)的成本與收益不相匹配。

 

3.日本

 

日本細(xì)胞治療通過雙法雙軌管理：不上市產(chǎn)品依據(jù)《再生醫(yī)學(xué)安全法》（RmAct）按風(fēng)險分級管理，由日本厚生勞動省監(jiān)管；上市產(chǎn)品依據(jù)《藥品和醫(yī)療器械法》（PmDAct）開展臨床試驗(yàn)，由日本藥品與醫(yī)療器械管理局監(jiān)管。更加激進(jìn)的是，PmDAct 將產(chǎn)品的有效性評價從上市前推遲到上市后。只要小規(guī)模研究提示安全且可能有效，產(chǎn)品就能獲得“有條件限時上市許可”，甚至還可納入日本醫(yī)保。如此大力扶持的效果，需要時間來驗(yàn)證。

 

4.中國

 

目前，中國對細(xì)胞治療分別按藥品注冊和醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行“類雙軌制”監(jiān)管。按藥品注冊開展臨床試驗(yàn)，由國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）監(jiān)管，最終可上市銷售；按醫(yī)療技術(shù)開展臨床研究，由衛(wèi)健委監(jiān)管，最終經(jīng)備案通過后進(jìn)行臨床研究獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但目前尚未有明確的臨床轉(zhuǎn)化途徑（即收費(fèi)）。